Сбалансированная транслокация хромосом

Хромосомные транслокации

Данная брошюра содержит информацию о том, что такое хромосомные транслокации, как они могут наследоваться и какие проблемы они могут вызывать. Данная брошюра не может заменить Ваше общение с врачом, однако она может помочь Вам при обсуждении интересующих Вас вопросов.

Что такое хромосомные транслокации?

Для того, чтобы понять, что такое хромосомные транслокации, вначале будет полезно узнать, что такое гены и хромосомы.

Что такое гены и хромосомы?

Наше тело состоит из миллионов клеток. Большинство клеток содержат полный набор генов. У человека тысячи генов. Гены можно сравнить с инструкциями, которые используются для контроля роста и согласованной работы всего организма. Гены отвечают за множество признаков нашего организма, например, за цвет глаз, группу крови или рост.

Гены расположены на нитевидных структурах, называемых хромосомами. Как правило, в большинстве клеток организма содержится по 46 хромосом. Хромосомы передаются нам от родителей – 23 от мамы, и 23 от папы, поэтому мы часто похожи на своих родителей. Таким образом, у нас два набора по 23 хромосомы, или 23 пары хромосом. Так как на хромосомах расположены гены, мы наследуем по две копии каждого гена, по одной копии от каждого из родителей. Хромосомы (следовательно, и гены) состоят из химического соединения, называемого ДНК.

Рисунок 1: Гены, хромосомы и ДНК

Хромосомы (см. Рисунок 2), пронумерованные от 1 до 22, одинаковые у мужчин и у женщин. Такие хромосомы называют аутосомами. Хромосомы 23-й пары различны у женщин и мужчин, и их называют половыми хромосомами. Есть 2 варианта половых хромосом: Х-хромосома и Y-хромосома. В норме у женщин присутствуют две Х-хромосомы (ХХ), одна из них передается от матери, другая – от отца. В норме у мужчин есть одна X-хромосома и одна Y-хромосома (XY), при этом Х-хромосома передается от матери, а Y-хромосома — от отца. Так, на Рисунке 2 изображены хромосомы мужчины, так как последняя, 23-я, пара представлена сочетанием XY.

Рисунок 2: 23 пары хромосом, распределенные по размеру; хромосома под номером 1 – самая большая. Две последние хромосомы – половые.

Правильный хромосомный набор является очень важным для нормального развития человека. Это связано с тем, что гены, которые дают «инструкции к действиям» клеткам нашего организма, находятся на хромосомах. Любое изменение количества, размера или структуры наших хромосом может привести к трудностям в обучении, задержке развития и другим проблемам здоровья ребенка.

Что такое транслокация?

Транслокация означает, что существует какая-либо необычная структура хромосом. Причины для этого могут быть разные:

  • А) перестройка возникла во время созревания яйцеклетки или сперматозоида, или при оплодотворении
  • Б) перестройка хромосомы была унаследована от матери или отца

Существует два основных типа транслокаций: реципрокная транслокация и робертсоновская траслокация.

Реципрокные транслокации возникают в том случае, если два фрагмента из двух разных хромосом отрываются и меняются местами

Рисунок 3: Как возникает реципрокная транслокация

две нормальные хромосом из пары части двух хромосом отрываются и снова прикрепляются к другим хромосомах

Робертсоновские транслокации

Робертсоновские транслокации возникают в том случае, когда одна хромосома соединяется с другой. На Рисунке 4 показана робертсоновская транслокация, в которую вовлечены две хромосомы

Рисунок 4: Как возникает робертсоновская транслокация

две нормальные хромосом из пары Робертсоновская транслокация: хромосома одной пары оказываются прикрепленной к хромосоме из другой пары

Почему возникают транслокации?

Несмотря на то, что транслокации встречаются довольно часто (примерно у 1 человека из 500), причины их возникновения остаются неясными. Мы знаем, что хромосомы, по-видимому, могут разрываться и восстанавливаться во время процесса созревания сперматозоида или яйцеклетки, или при оплодотворении, и лишь в некоторых случаях это приводит к проблемам. Мы не можем контролировать эти изменения.

Когда это может приводить к проблемам?

В обоих рассмотренных нами примерах хромосомные перестройки происходили таким образом, что общее количество хромосомного материала не менялось. Такие перестройки называются сбалансированными транслокациями.

Как правило, человек, имеющий сбалансированную транслокацию, не страдает от этого, и часто даже не подозревает, что в его (ее) хромосомах есть перестройка. И важным это может оказаться только в случае, когда у него (или у нее) появляется ребенок. Это связано с тем, что у ребенка может возникнуть несбалансированная транслокация.

Если один из родителей является носителем сбалансированной транслокации, существует вероятность, что у ребенка возникнет несбалансированная транслокация, при которой присутствует лишний фрагмент одной хромосомы и/или потеря части материала другой хромосомы.

Часто бывает так, что ребенок рождается с транслокацией, несмотря на то, что у обоих родителей нормальные хромосомы. Это называется «вновь возникшей» перестройкой, или перестройкой «de novo» (от латинского слова). В этом случае вероятность повторного рождения ребенка с транслокацией у этих родителей крайне мала.

Ребенок, имеющий несбалансированную транслокацию, может иметь трудности в обучении, задержку развития и другие проблемы со здоровьем. Выраженность проявлений зависит от того, какие участки хромосомы оказались вовлеченными в перестройку, и какой материал хромосомы присутствует в избытке, или отсутствует, так как некоторые районы хромосомы важнее других.

Если у родителя есть сбалансированная транслокация, всегда ли она передается ребенку?

  • Необязательно, возможны несколько исходов каждой беременности:
  • Ребенок может получить совершенно нормальный набор хромосом.
  • Ребенок может унаследовать такую же сбалансированную транслокацию, которая есть у родителя. В большинстве таких случаев транслокация не будет иметь последствий для ребенка.
  • Ребенок может унаследовать несбалансированную транслокацию, и тогда после рождения он может иметь трудности в обучении, задержка развития или другие проблемы со здоровьем.
  • Возможно самопроизвольное прерывание беременности.

Таким образом, у носителя сбалансированной транслокации могут рождаться здоровые дети, и во многих случаях происходит именно так. Однако, для носителя сбалансированной транслокации существует повышенный риск рождения ребенка с определенной степенью задержки развития, при этом тяжесть проявлений зависит от конкретного типа транслокации.

Диагностика хромосомных транслокаций

Возможно проведение генетического анализа для выявления носительства транслокации. Берется образец крови, и клетки крови исследуют в специализированной лаборатории для выявления хромосомных транслокаций. Такой анализ называется кариотипированием. Также возможно проведение теста во время беременности для выявления хромосомных транслокаций. Это называется пренатальной диагностикой, и этот вопрос следует обсудить с врачом-генетиком. Более подробная информация на эту тему представлена в брошюрах «Биопсия ворсин хориона» и «Амниоцентез».

Какое отношение это имеет к другим членам семьи?

Если у одного из членов семьи обнаружена транслокация, возможно, Вы захотите обсудить этот вопрос с другими членами семьи. Это даст возможность другим родственникам, при желании, пройти обследование (анализ хромосом в клетках крови) для определения носительства транслокации. Это может быть особенно важно для родственников, уже имеющих детей или планирующих беременность. Если они не являются носителями транслокации, они не могут передать ее своим детям. Если же они являются носителями, то им могут предложить пройти обследование во время беременности для анализа хромосом плода.

Некоторым людям сложно обсуждать проблемы, связанные с хромосомной перестройкой, с членами семьи. Они могут бояться причинить беспокойство членам семьи. В некоторых семьях люди из-за этого испытывают сложности в общении и теряют взаимопонимание с родственниками. Врачи-генетики, как правило, имеют большой опыт в решении подобных семейных ситуаций и могут помочь Вам в обсуждении проблемы с другими членами семьи.

Что важно помнить

  • Люди, являющиеся носителями сбалансированной транслокации, как правило, здоровы. Проблемы могут возникнуть на этапе деторождения.
  • Транслокация может как наследоваться от родителей, так и возникать в процессе оплодотворения.
  • Транслокацию нельзя исправить – она остается на всю жизнь.
  • Транслокация не заразна, например, ее носитель может быть донором крови.
  • Люди часто испытывают чувство вины в связи с тем, что в их семье есть такая проблема, как транслокация. Важно помнить, что это не является чьей-либо виной или следствием чьих-либо действий.

Перестройку, при которой происходит перенос участка хромосомы на негомологичную хромосому, называют транслокацией. Подобные мутации в клетках могут быть причиной развития заболеваний (лимфомы, саркомы, лейкоза).

Как возникают транслокации

Формирование такой перестройки происходит вследствие повреждения ДНК. Как правило, это двунитевые разрывы с последующей ошибкой репарации. Аномалии возникают:

  • при неправильном воссоединении разрывов во время репарации за счет негомологичной рекомбинации;
  • ошибочном выборе паралогичной последовательности ДНК (вместо гомологичной) при репарации разрыва ДНК во время гомологичной рекомбинации.

Повреждение ДНК может быть обусловлено экзогенными (химиотерпией, ионизирующим излучением) и эндогенными (воздействием свободных радикалов) факторами.

Кроме того, перестройки в хромосомах могут возникать во время созревания яйцеклетки и сперматозоида. Подобные мутации могут наследоваться от отца или матери.

Реципрокные транслокации

Представляют собой сбалансированную хромосомную перестройку. В этом случае не происходит потери генетического материала. Реципрокные перестройки считаются наиболее распространенной хромосомной аномалией человека.

Носители обычно фенотипически нормальны, но имеют повышенную вероятность бесплодия, сниженную фертильность, риски спонтанных выкидышей и рождения детей с генетическими болезнями. У 5 % носителей встречаются врожденные аномалии развития, задержки развития (у 50 % наблюдается умственная отсталость).

Робертсоновские транслокации

Формируются тогда, когда одна хромосома соединяется с другой. Данные мутации представляют собой одну из обширных групп врожденных хромосомных аномалий у человека.

Носители остаются нормальными фенотипически, но у них высоки риски самопроизвольного выкидыша и рождения детей с несбалансированным кариотипом. Транслокации обычно затрагивают 13-ю и 14-ю хромосомы. Перестройки в 21-й хромосоме вызывают наследуемый (семейный) синдром Дауна.

Несбалансированные транслокации

Возникают, если один из родителей является носителем сбалансированной хромосомной перестройки. В этом случае у ребенка выявляется несбалансированная транслокация в виде присутствия лишнего фрагмента хромосомы или потери части материала другой хромосомы в паре. Подобная мутация может возникать и у детей с нормальными родителями (т. н. вновь возникшая перестройка).

Дети с несбалансированной хромосомной транслокацией страдают от задержек развития, испытывают трудности в обучении, имеют проблемы со здоровьем. Выраженность патологии зависит от того, какая именно хромосома пострадала.

Диагностика транслокаций

Для выявления носительства может проводиться генетический анализ. Кариотипирование помогает обнаружить различные виды транслокаций, в т. ч. несбалансированные.

Выявить патологии можно во время вынашивания ребенка. Для этого предусмотрены инвазивные пренатальные тесты.

Анализ кариотипа можно пройти в медико-генетическом центре «Геномед».

Носители сбалансированной транслокации обычно здоровы. Проблемы у них появляются при желании иметь детей. Для таких людей следует заранее пройти обследование и получить консультацию врача-генетика. Во время беременности можно сделать биопсию ворсин хориона, амниоцентез, кордоцентез в целях исключения хромосомных аномалий у плода.

Всего страниц: 3
Страницы: 01 02 03

Резюме.
Последнее место работы:

  • Федеральное государственное учреждение науки «Центральный научно исследовательский институт эпидемиологии» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека.
  • Институт комплексных проблем восстановления резервных возможностей человека.
  • АКАДЕМИЯ СЕМЕЙНОЙ И РОДИТЕЛЬСКОЙ КУЛЬТУРЫ «МИР ДЕТЕЙ»
  • В рамках национальной программы демографического развития России
  • ШКОЛА БУДУЩИХ РОДИТЕЛЕЙ «ОБЩЕНИЕ ДО РОЖДЕНИЯ»
  • Должность:

  • Старший научный сотрудник. Врач акушер – гинеколог, инфекционист.
  • Образование

  • 1988-1995 Московский медицинский стоматологический институт им. Семашко, по специальности лечебное дело (диплом ЭВ№362251)
  • 1995- 1997клиническая ординатура при ММСИ им. Семашко по специальности «акушерство и гинекология» с оценкой «отлично».
  • 1995 » УЗИ диагностика в акушерстве и гинекологии» РМАПО.
  • 2000 «Лазеры в клинической медицине» РМАПО.
  • 2000 «Вирусные и бактериальные заболевания вне и во время беременности» НЦАГи П РАМН.
  • 2001 «Заболевания молочных желез в практике акушера – гинеколога» НЦАГ и П РАМН.
  • 2001 «Основы кольпоскопии. Патология шейки матки. Современные методы лечения доброкачественных заболеваний шейки матки» НЦАГ и П РАМН.
  • 2002 «ВИЧ – инфекция и вирусные гепатиты» РМАПО.
  • 2003 экзамены «кандидатский минимум» по специальности «акушерство и гинекология» и «инфекционные болезни».
  • Задать свой вопрос

    29 сентября 2016 г.

    Вопрос: Здравствуйте, уважаемые доктора! У нас с мужем стоит дз «невынашивание», анализ на кариотипирование показал у мужа транслокацию, заключение: мужской кариотип с транслокацией между хромосомами 6 и 9,как я вижу по рисунку, кусочек с конца 6ой хромосомы оторвался и прикрепился к 9. Врач,который выдавал этот анализ предложил ЭКО, или говорит может получится такая же транслокация как у мужа? А какая она транслокация мужа…весь ли генетический материал сохранился? Всё ли сбалансированно? Все ли гены функционируют нормально, как это можно узнать… может более подробный есть анализ, я уже вторые сутки реву без остановки. Ну неужели ничего нет,кроме ЭКО. Считаю эту процедуру в какой-то мере кощунственной, ведь для того,чтобы родился здоровый ребенок, других «умертвляют». Помогите мне,пожалуйста, что делать? Не могу понять, что значит эта траслокация…у меня уже от рева «искры из глаз» сыпятся, разве нельзя зачать естественным путем здорового малыша? Заранее с благодарностью, с уважением Светлана.

    Ответ врача: Здравствуйте! Кариотипирование это основное обследование пары. У вашего мужа генетическая транслокация гена. Вы можете иметь детей только с помощью экстра карпорального опладотварения.

    Медицинские услуги в Москве:

    Гинекология, Аборты, Маммология, Урология, Дерматология, Дермато-венерология, Озонотерапия, Косметология, УЗИ, Массаж, Лабораторная диагностика

    21 января 2015 г.

    Вопрос: Здравствуйте! мне 25 лет, мужу 27. осенью была замершая беременность на сроке 9-10 недель, делали цитогенетический анализ хориона после чистки — результат- 46,ХХ, + 13rob(13;14)(q10;q10) несбалансированная робертсоновская транслокация. с супругом тоже сдали кариотип, по результатам : мой — 46,ХХ, 15pstk+ увеличение длины спутничных нитей на коротком плече хромосомы 15. а у мужа — 45,ХУ, der(13;14)(q10,q10) также робертсоновская транслокация. Вопрос в том, сможем ли мы зачать и выносить здорового ребенка, и какой риск рождения ребенка с пороками, и, как я понимаю, во время беременности, в обязательно порядке будут направлять на генетическое исследование плода? консультировалась уже в нескольких местах, в одном сказали, что с таким кариотипом мужа риск невелик, всего 1-2%, и хуже было бы, если бы это было у жены. а в другом сказали, что все настолько плохо, и риск родить и вырастить ребенка настолько мал, что целесообразнее обратиться к искуственному оплодотворению выборочно здоровыми спермотозоидами с дальнейшей подсадкой. по линии мужа — у него еще две родные сестры и брат, если это имеет значение, также есть племянник. помогите разобраться, пожалуйста! заранее спасибо!

    Ответ врача: Здравствуйте! Родственников мужа надо тоже проверять на наличие der(13;14)(q10,q10). Пробуйте еще раз сами.

    8 февраля 2012 г.

    Вопрос: Здраствуйте!

    Анализы такие:

    Жена

    Кариотип — 46 XX, t (1; 16) (q 10;q 10)

    Обнаружена транслокация (1:16)

    Муж

    46 XY

    Хромосомной патологии не обнаружено

    Какая вероятность самим зачать и родить здорового ребенка, беременности наступают (мы вообще не предохраняемся) через год, полтора, как предотвратить выкидыши, лечится это или нет? Большое спасибо!

    Ответ врача: Здравствуйте! Вам нужна помощь специалистов, обратитесь в федеральный цент, можно получить направление на ВМП через ваш минздрав. Например, в ФГУ НЦ АГиП им В.И.Кулакрва в МОСКВЕ.

    20 января 2012 г.

    Вопрос: Здравствуйте!У моей родной сестры двое детей. Старшая девочка — все в норме. У младшего мальчика — синдром Ангельмана. Ранее в семье генетических патологий не было. У меня старший ребенок мальчик все в норме. Какая вероятность, что у моих будущих детей может быть Синдром Ангельмана.

    Ответ врача: Здравствуйте! Обратитесь с мужем в генетическую консультацию. Сдате кровь для обследования.

    Синдром Ангельмана возникает вследствие потери нормальных материнских копий генов в определенной области 15 хромосомы. Чаще всего это происходит путем делеции сегмента этой хромосомы. Другими причинами возникновения заболевания могут быть одноотцовская дисомия, транслокация или мутация одного гена в этой области.

    3 июня 2010 г.

    Вопрос: Здравствуйте, пожалуйста откликнитесь! Сдали с мужем кариотипирование. У мужа все хорошо. У меня:кариотип:45,ХХ,t(13;14)(q10;q10). Заключение: Робертсоновская транслокация между 13 и 14 хромосомами. Врач сказала что у меня якобы не полностью 13 хромосом отделился-а только половинка (или какое то плечо. верхнее что ли). Скажите, вернее расшифруйте мне этот диагноз. Чего мне ждать. страшно это или нет? А то жизнь теперь в чёрных красках!

    Ответ врача: Здравствуйте! При вашем кариотип:45,ХХ,t(13;14)(q10;q10) может быть 4 принципиальных варианта для Вашего плода:

    1.Нормальный кариотип-ребенок обычно здоров.

    2.Робертсоновская транслокация-ребенок обычно здоров.

    3.Нежизнеспособные хромосомные наборы-происходит элиминация гамет, зигот или эмбрионов на очень маленьких сроках беременности(поэтому несколько выше риск на выкидыш).

    4.Трисомия 13-синдром Патау(или рождается больной ребенок с синдромом Патау или чаще происходит тоже, что и в пункте 3). Риск на рождение больного ребенка я к сожалению точно не помню(примерно вокруг 5-8 процентов эмпирического риска, но точно надо смотреть по справочникам), однако он достаточно высок, чтобы было необходимо пренатальное определение кариотипа плода(биопсия хориона на сроке примерно 10 недель беременности, если выявляют патологию, то предлагают аборт по медицинским показаниям), в принципе синдром Патау достаточно хорошо виден при УЗИ(но с моей точки зрения все-таки крайне желательно делать пренатальное определение кариотипа плода, так как с одной стороны все-таки все бывает и на УЗИ могут пропустить, а во-вторых с помощью УЗИ заболевание выявляют обычно на более поздних сроках)

    Задать свой вопрос

    Всего страниц: 3
    Страницы: 01 02 03

    MED24INfO

    Робертсоновские транслокации, или центрические слияния акро- центрических хромосом, являются одним из наиболее распространенных типов хромосомных аномалий у человека. По некоторым данным, их частота составляет 1:1000 новорожденных . Их носители фенотипически нормальны, однако риск самопроизвольных выкидышей и рождения детей с несбалансированным кариотипом существенно варьирует в зависимости от хромосом, вовлеченных в слияние, а также от пола носителя.
    В мейозе транслоцированная хромосома и ее два нормальных гомолога формируют тривалент . В зависимости от типа сегрегации образуются 2 варианта генетически сбалансированных гамет (одна с перестройкой и одна с нормальным набором хромосом) и 4 варианта несбалансированных гамет (рис. 6.4). Несбалансированные гаметы в случае оплодотворения приводят либо к моносомии, летальной уже на ранних стадиях, либо к трисомии, фенотипические проявления которой зависят от природы лишней хромосомы.
    Анализ частот различных типов сегрегации проводится, как правило, на основе изучения хромосомного набора у потомства до или после рождения. Так, при анализе доимплантационных зародышей установлено, что преобладающей и в оогенезе и в сперматогенезе (70 и

    Рис. 6.4. Схема образования гамет у носителя сбалансированной Робертсоновской транслокации между негомологичными хромосомами и варианты зигот после оплодотворения нормальными гаметами

    90 % соответственно) является альтернативная (чередующаяся) сегрегация, приводящая к нормальным и сбалансированным гаметам. При этом зиготы с хромосомным дисбалансом образуются, как правило, в результате смежной-1 сегрегации, которая происходит в три раза чаще в оогенезе, чем в сперматогенезе.
    Очевидно, более точная информация может быть получена при непосредственном анализе гамет у носителей Робертсоновских транслокаций. Установлено, что в профазе мужского мейоза Робертсоновские транслокации преимущественно формируют тривалент в c/s-конфигу- рации , которая способствует чередующемуся (альтернативному) типу сегрегации и доминирует независимо от хромосом, вовлеченных в центрическое слияние (72,2-96,7 % случаев) .
    Методом гетерологичного оплодотворения яйцеклеток хомячка сперматозоидами от 6 носителей Робертсоновских транслокаций установлено, что отношение несбалансированных наборов хромосом к сбалансированным и нормальным соответствует распределению 3:1 .
    Собственные исследования анализа хромосомного набора сперматозоидов от пациента с Робертсоновской транслокацией 45,XY,der(13;14) позволяют также отметить преобладание чередующегося типа сегрегации хромосом, при этом частота несбалансированных сперматозоидов составила 8,77 %, а частота сбалансированных сперматозоидов почти в 2 раза превышала частоту сперматозоидов с нормальным кариотипом (40,35 и 26,31 % соответственно) . Аналогичные выводы были сделаны и другими авторами при анализе сперматозоидов от пациента с центрическим слиянием хромосом der(13;14) и анализа кариотипов новорожденных от отцов с Робертсоновскими транслокациями . Тем не менее, механизмы презиготического отбора гамет в пользу сбалансированных сперматозоидов, несущих der(13;14), остаются неясными.
    Важной особенностью поведения Робертсоновских транслокаций в сперматогенезе является ассоциация тривалента с половым бивалентом XY, которая часто наблюдается на стадии пахитены у носителей der(13;14), а также у носителей других Робертсоновских транслокаций, в которые вовлечены акроцентрические хромосомы группы G . При этом следует отметить, что нередко такая устойчивая ассоциация приводит к блоку мейоза на стадии пахитены и сопровождается выраженными нарушениями сперматогенеза .
    Как и при реципрокных транслокациях, частота возникновения несбалансированных гамет оказывается существенно выше частоты несбалансированных кариотипов у потомков (ранних эмбрионов, плодов или новорожденных) .
    В нашем исследовании при кариотипировании плодов, у которых один их родителей был носителем Робертсоновской транслокации, в 70 % установлен сбалансированный, в 7 случаях — нормальный и в 6 — несбалансированный кариотип (табл. 6.1).
    Интерес представляет сравнительный анализ роли различных Робертсоновских транслокаций в возникновении анеуплоидии у потомства. Как известно, большинство Робертсоновских транслокаций у человека (74 %) затрагивают хромосомы 13 и 14 . В структуре обращаемости на пренатальную диагностику лидерами оказываются носители der(13;14) и der(14;21) . Из супружеских пар с Робертсоновскими транслокациями, по нашим данным, они составили 12 и 9 соответственно (табл. 6.2).
    Таблица 6.2. Результаты пренатальной диагностики в семьях носителей Робертсоновских транслокаций

    Тип транслокации Носитель Собственные результаты По
    Кариотип плода Кариотип плода
    Число
    случаев
    Нор
    мальный
    Сбаланси
    рованный
    Несба-
    лансиро
    ванный
    Число
    случа
    ев
    Несба-
    лансиро
    ванный
    13q13q Неиз
    вестно
    1 0 0 1
    13q14q Мать 8 0 8 0 157 0
    Отец 4 0 4 0 73 0
    Неиз
    вестно
    3 0 3 0
    13q15q Мать 1 1 0 0
    13q21q Мать 1 0 1 0 20 2
    Отец 11 0
    13q22q Мать 1 1 0 0
    Отец 2 0 1 1
    14q21q Мать 7 2 3 2 137 21
    Отец 2 2 0 0 51 0
    Неиз
    вестно
    2 1 0 1
    14q22q Мать 2 0 2 0
    Отец 1 1 0 0
    15q21q Мать 2 1 1 0 9 1
    Отец 5 0
    15q22q Мать
    Отец 1 0 1 0
    21q21q Неиз
    вестно
    1 0 0 1
    21q22q Мать 1 1 0 0 19 3
    Отец 30 0
    Всего 40 10 24 6 512 27

    Любопытно, что der(13;14) наследуется независимо от родительского происхождения и обнаруживается только в сбалансированном кариотипе (табл. 6.2). В то же время, наследование t(14;21) от матери нередко сопровождается трисомией 21, тогда как при отцовском носи- тельстве t(14;21) случаи несбалансированного кариотипа у потомства не зарегистрированы (табл. 6.2). Полученные данные хорошо соответствуют обобщенным результатам других исследований .
    Обращает на себя внимание явное преобладание в потомстве носителей плодов с Робертсоновскими транслокациями над плодами с нормальным кариотипом (табл. 6.2). При этом наследование продуктов центрического слияния происходит чаще, когда носительницей перестройки является мать . Является ли это случайным или отражает какие-то имманентные особенности сегрегации транслоцированных хромосом в женском мейозе, как ранее было показано в экспериментах на лабораторных мышах-носителях Робертсоновских транслокаций , остается неизвестным и заслуживает дальнейшего изучения.
    На основе общей частоты несбалансированных гамет, специфичности хромосом, вовлеченных в центрические слияния, можно рассчитать риск рождения жизнеспособных детей с несбалансированным кариотипом. Поскольку у мужчин-носителей транслокаций 13;14, 14;21, 21;22 дисомия по хромосомам 13 и 21 составляет примерно 1/3 от всех несбалансированных сперматозоидов (максимальная частота 26,5 %), теоретический риск рождения ребенка с трисомией 13 или 21 составляет 0-10 % . Если транслокация 14;21 присутствует у матери, то вероятность рождения ребенка с трисомией 21 возрастает и оценивается в 10-15 % .
    В случае центрического слияния гомологичных хромосом прогнозы намного более мрачные. Теоретически Робертсоновские транслокации возможны для всех 5 акроцентрических аутосом групп D и G. Однако более распространенными являются транслокации 21;21 и реже 13;13 и 22;22. Риск рождения детей с трисомией 21, 13 и 22 при соответствующих транслокациях будет оцениваться в 100 %. Такая ситуация объясняется образованием только двух типов гамет: 1) несущих транслокацию и, следовательно, дисомных по аберрантным хромосомам; 2) нуллисомных по этим хромосомам (рис. 6.5). Образующиеся в результате оплодотворения таких гамет зиготы с моносомией по любой из


    Рис. 6.5. Схема образования гамет у носителя Робертсоновской транслокации между гомологичными хромосомами (или изохромосомами по длинным плечам акро-центрических хромосом групп D и G) и варианты зигот после оплодотворения нормальными гаметами
    хромосом групп D и G, а также с трисомией 14 и 15 при транслокациях 14;14 и 15;15 оказываются нежизнеспособны .
    Одной из возможных причин несоответствия теоретически ожидаемого и реального числа анеуплоидии в потомстве гетерозигот по Робертсоновским транслокациям может быть однородительская дисомия (ОРД) — присутствие в кариотипе плода двух продуктов мейоза одной хромосомы от одного из родителей и отсутствие нормального гомолога от другого ^м. раздел 3.2.5). В настоящее время ОРД рассматривается в качестве одного из важных факторов патологии постнатального развития, связанной с дисбалансом импринтированных генов — болезни импринтинга . Постзиготическая коррекция числа хромосом путем элиминации непарного гомолога на ранних стадиях дробления представляется весьма вероятным механизмом ОРД у таких эмбрионов. Поэтому наличие
    Робертсоновской транслокации в кариотипе плода особенно в сочетании с мозаицизмом хромосом в плаценте следует рассматривать как важный аргумент в пользу необходимости исключения ОРД у плода (см. главу 9).
    Таким образом, вероятность несбалансированного кариотипа у пло- да/ребенка у носителей Робертсоновских транслокаций ниже теоретически ожидаемой и определяется спецификой хромосом, вовлеченных в центрическое слияние. Робертсоновские транслокации не вызывают других аномалий кариотипа и, как правило, не приводят к дисбалансу хромосом, не вовлеченных в центрическое слияние. Наличие Робертсоновской транслокации у плода в сочетании с ограниченным плацентой мозаицизмом хромосом указывает на возможность однородительской дисомии, которая может явиться причиной серьезных нарушений на постнатальных стадиях развития.
    Как известно, не менее половины сбалансированных аутосомных перестроек в популяции представлено реципрокными транслокациями .
    Частота гетерозигот по реципрокным транслокациям оценивается как 1 на 600 супружеских пар . Реальный риск рождения жизнеспособных детей с несбалансированным кариотипом определяется характером реципрокной транслокации (спецификой хромосом, вовлеченных в перестройку, размерами транслоцированных сегментов) и может достигать 40 % .
    Процессы конъюгации, рекомбинации и сегрегации транслоцированных хромосом в мейозе подробно рассмотрены в соответствующей литературе . Кратко характеризуя особенности поведения аберрантных хромосом отметим, что при гетерозиготном носительстве реципрокных транслокаций в профазе мейоза они образуют не бивалент, а комплекс из четырех хромосом (квадривалент). В зависимости от характера их сегрегации в анафазе возможно образование нескольких типов гамет, только одна из которых будет иметь нормальный и одна — сбалансированный набор хромосом, в то время как остальные гаметы будут иметь частичные трисомии или моносомии, т. е. будут несбалансированными (рис. 6.2). Пренебрегая редкими случаями сегрегации хромосом по типу смежного-2 и 3 : 1, а также еще более усложняющими ситуацию обменами между различными участками нормальных и транслоцирован- ных хромосом, следует ожидать, что 25 % гамет окажутся нормальными, 25 % — сбалансированными и 50 % — несбалансированными.

    Эти теоретически ожидаемые пропорции подтверждаются экспериментальными данными, полученными при непосредственном исследовании хромосомного набора в зрелых гаметах. Так, суммарная частота нормальных и сбалансированных сперматозоидов у мужчин-носителей различных реципрокных транслокаций составляет в среднем около 46 %, несбалансированных — 54 % . Однако преобладание какого-либо определенного типа сегрегации хромосом в сперматогенезе у гетерозигот по различным транслокациям с учетом особенностей хиазмообразования вряд ли можно считать установленным . Детальные исследования поведения реципрокных транслокаций в оогенезе отсутствуют, однако согласно данным литературы, частота несбалансированных кариотипов

    Рис. 6.2. Схема транслокационного квадривалента и варианты сегрегации хромосом в анафазе I мейотического деления. При альтернативном расхождении (а) образуются нормальная и сбалансированная гаметы. Совместное (смежное) расхождение (б, в), при котором образуются 4 несбалансированные (с частичными трисомиями и моносомиями) гаметы. При смежном-1 типе сегрегации (б) в гамету попадают хромосомы с негомологичными центромерами — одна нормальная и одна аберрантная. При смежном-2 типе (в) в гамету попадают хромосомы с идентичными центромерами — нормальная и аберрантная. При сегрегации 3:1 (г) в одну из гамет попадают 3 хромосомы, в другую — только одна, при этом распределение хромосом из квадривалента может происходить равновероятным образом
    у плодов при развивающейся беременности и у новорожденных примерно одинакова как при материнском, так и при отцовском но- сительстве реципрокных транслокаций .
    Следует отметить, что многочисленные данные по пренатальному и постнатальному кариотипированию потомков носителей реципрокных транслокаций свидетельствуют о несоответствии между частотой несбалансированных гамет и частотой несбалансированных зигот, причем число потомков с несбалансированным кариотипом оказывается намного меньше ожидаемого. К такому снижению может приводить несколько причин. Так, определенный вклад могут вносить дополнительные аномалии поведения хромосом в мейозе, проявляющиеся по-разному в зависимости от размера транслоцированного участка и хромосом, затронутых перестройкой. Нельзя исключить влияние избирательной селекции, направленной против гамет с несбалансированным хромосомным набором, а также предпочтительного участия в оплодотворении нормальных и/или сбалансированных гамет. Наконец, эта селекция, осуществляющаяся на уровне зигот, приводит к их гибели на разных стадиях эмбрионального развития, включая доимплантационный период. При обследовании супружеских пар с бесплодием или привычным невынашиванием установлено, что хромосомные перестройки у отца встречаются почти вдвое чаще, чем у матери , что еще раз подтверждает влияние хромосомных аберраций на процесс сперматогенеза, которое приводит как к снижению спермопродукции, так и, возможно, к образованию функционально неполноценных гамет с хромосомным дисбалансом.
    В наших исследованиях было выявлено лишь 9 случаев несбалансированных кариотипов, обусловленных родительскими аберрациями (рис. 6.3). Остальные плоды имели нормальный или сбалансированный кариотипы (табл. 6.1). При этом не было отмечено хромосомных аберраций других хромосом, не вовлеченных в перестройку. Между тем, пренатально зарегистрированы единичные случаи трисомий 21 и 13 у роди- телей-носителей реципрокных транслокаций между аутосомами . Отсутствие данных о родительском происхождении добавочных хромосом в этих исследованиях не позволяет полностью исключить комплементацию гамет, или, иными словами, случайного совпадения. Поэтому вопрос о существовании межхромосомного влияния реципрокных транслокаций на сегрегацию других хромосом в мейозе у человека, эк-

    Рис. 6.3. Случай несбалансированного кариотипа у плода при сегрегации хромосом 3:1 в мейозеу матери-носительницы реципрокной транслокации: а — кариотип плода 47,XX, +der(13); б — кариотип матери 46,ХХ,1(3;13)^21ц12). Метафазные пластинки из ФГА-стимулированных лимфоцитов. Окраска Q^.^/’Ас.О
    Таблица 6.1. Результаты, пренатальной диагностики в группе носителей структурных аберраций хромосом

    Тип аберрации Носитель Число
    случаев
    Кариотип плода
    нормаль
    ный
    сбаланси
    рованный
    несбаланси
    рованный
    Реципрокные транслокации (n = 46) Мать 30 5 17 8
    Отец 12 4 7 1
    Неизвестно 4 1 1 2
    Робертсоновские транслокации (n = 40) Мать 25 5 18 2
    Отец 9 2 6 1
    Неизвестно 6 0 3 3
    Инверсии (n = 8) Мать 4 3 1 0
    Отец 4 2 2 0
    Инверсии 9ph (n = 130) Мать 34 8 26 0
    Отец 29 9 18 2
    Оба
    родителя
    1 0 1 0
    Неизвестно 66 5 58 3
    Всего 224 44 158 22

    спериментально подтвержденный на мышах , остается открытым.
    Таким образом, генетически несбалансированные гаметы, как сперматозоиды, так и ооциты, возникают чаще, чем они регистрируются при пренатальной диагностике и у потомков носителей транслокаций . Наиболее вероятным кажется предположение, что эти различия обусловлены не столько селекцией несбалансированных гамет в мейозе и на постмейотических стадиях сперматогенеза или неспособностью яйцеклетки к оплодотворению, сколько летальным эффектом большинства из несбалансированных хромосомных наборов на ранних стадиях эмбриогенеза.
    В заключение следует еще раз подчеркнуть, что соотношение сбалансированных и несбалансированных гамет варьирует в зависимости от хромосом, затронутых перестройкой, а также от локализации точек разрыва. Однако во всех случаях их реальное соотношение существенно отличается от теоретически ожидаемого.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *